文章信息

文章题目：Diverse CMT2 Neuropathies are Linked to Aberrant G3BP Interactions in Stress Granules

期刊：Cell

发表时间：2023年2月3日

主要内容：浙江大学医学院脑科学与脑医学学院白戈课题组联合中国科学院分子细胞科学卓越创新中心李劲松院士课题组在Cell杂志上以封面论文的形式在线发表了文章Diverse CMT2 Neuropathies are Linked to Aberrant G3BP Interactions in Stress Granules，该研究揭示了应激颗粒异常是介导不同亚型CMT的共同致病机制。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.12.046

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研究背景

腓骨肌萎缩症（Charcot-Marie-Tooth neuropathies，CMT）亦称为遗传性运动感觉神经病，是常见的遗传性周围神经病之一，发病率约为1/2500，临床主要表现为四肢远端进行性的肌无力和萎缩伴感觉障碍。根据致病基因的不同， CMT可分为几十种不同的亚型。几十种CMT致病蛋白在细胞中的定位和生理功能各异，似乎没有任何明显的共性，却会导致CMT患者表现出非常相似的临床症状，这个被称之为“疾病遗传异质性”的谜团长期以来一直困扰着广大神经科学家和临床工作者。

应激颗粒（Stress granule，SG）是细胞应对危机，为了保障正常运转而临时出现的球状颗粒结构。在应激状态下，SG的形成可以避免蛋白的错误翻译，有效地组织利用细胞中各种信号分子和能量资源，使细胞更好地应对环境中的不良刺激，提高细胞存活率。当环境压力解除后，细胞内的 SG 发生解聚，翻译复合物和各种信号分子迅速恢复功能，帮助细胞恢复正常运转。应激颗粒的异常与多种神经系统疾病有关，已有研究发现疾病蛋白在应激颗粒中聚集并产生蛋白沉淀，是导致肌萎缩侧索硬化症、阿尔兹海默病等多种退行性疾病的重要机制。

文章概述

该研究首先以导致CMT2D亚型的甘氨酰tRNA合成酶（Glycyl-tRNA synthetase，GlyRS）突变蛋白为切入点展开研究。当运动神经元面临不良环境刺激时，野生型与突变型GlyRS蛋白均会进入新形成的SG中，但突变型GlyRS蛋白与SG中的核心蛋白G3BP发生异常相互作用，显著干扰以G3BP为核心的SG蛋白网络，导致大量非SG组分异常滞留在SG中，从而扰乱了细胞正常的应激反应，导致运动神经元抵御外界不良环境刺激的能力明显下降，更易发生轴突退变。

该研究进一步鉴定出了GlyRS突变蛋白与G3BP的结合位点位于其“内在无序区”（Intrinsically disordered region, IDR），通过破坏二者的异常结合，能够消除GlyRS突变蛋白对SG的干扰，改善运动神经元抵抗不良环境刺激的能力，有效缓解CMT2D小鼠模型的疾病症状。

最后，研究人员还发现这个机制不仅适用于MDT2D亚型，可以进一步扩展到其他CMT2亚型。通过对25种不同类型CMT2致病蛋白进行分析发现这些原本定位在细胞内不同部位的蛋白质，在应激条件下大部分都可以进入SG并且与G3BP发生异常相互作用，引起SG异常，导致运动神经元应对环境不良刺激的能力下降。

图1：不同CMT2蛋白的共性致病机制

该研究揭示了应激颗粒异常是介导不同亚型CMT的共同致病机制，为针对多亚型CMT的广谱治疗药物的开发提供了重要理论基础，也为其他疾病遗传异质性的机制研究提供了新的思路。

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使用ProteinFind^® Anti-β-Actin Mouse Monoclonal Antibody（HC201）产品发表的部分文章：

•  Cui  Q Q, Bi H Y, Lv Z Y, et al. Diverse CMT2 Neuropathies are Linked to Aberrant G3BP Interactions in Stress Granules[J].Cell, 2023.

•  Meng T, Chen X, He Z, et al. ATP9A deficiency causes ADHD and aberrant endosomal recycling via modulating RAB5 and RAB11 activity[J]. Molecular Psychiatry, 2023.

•  Wang X, Li J, Bian X, et al. CircURI1 interacts with hnRNPM to inhibit metastasis by modulating alternative splicing in gastric cancer[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2021.

•  Xu L, Li P, Hao X, et al. SHANK2 is a frequently amplified oncogene with evolutionarily conserved roles in regulating Hippo signaling[J]. Protein & Cell, 2021.

•  Ke Y, Lv X, Fu X, et al. Poly (ADP-ribosyl) ation enhances HuR oligomerization and contributes to pro-inflammatory gene mRNA stabilization[J]. Cellular and Molecular Life Sciences, 2021.